Peter Parker, glavni lik, mora se boriti protiv zločina kao Spider-Man, dok mu je pravi identitet skriven od ostatka svijeta. U međuvremenu, on surađuje s detektivkom Jean DeWolff i sukobljava se s krvožednim osvetnikom Frankom Castleom, također poznatim kao Punisher. Spider-Man uspješno sprječava zločine Škorpiona, Tombstonea i opasne organizacije 'Ruka', ali se suočava s novim izazovom kada na putu sreće nezaustavljivo oklopno vozilo. Vozilo kontrolira tajnovita osoba koja može skakati iz tijela u tijelo i manipulirati umom ljudi. Osim toga, Spider-Manov DNK doživljava nevjerojatne promjene, što mu prouzročuje dodatne probleme.